知行合一专栏 先声诊断-神经肿瘤分子诊疗病例分享会 神外前沿讯，脑膜瘤主要以手术为主，大部分良性脑膜瘤治疗效果良好，但因其生长位置，约有17%~50%的脑膜瘤做不到全切，仍有少数恶性脑膜瘤无法全切，难治性脑膜瘤仍面临着手术全切率低、复发率高、致残率高等问题。 3月19日，“知行合一脑膜瘤前沿进展及病例分享会（广州站）”上，医院肿瘤综合治疗中心蔡林波书记团队洪伟平医生报告了《三次复发巨大颅内外沟通脑膜瘤一例分享》。 洪伟平医生在该病例报告中，介绍了多次复发脑膜瘤的治疗，分子诊断提示该患者属于高级别脑膜瘤，且为高度血管化的肿瘤；在基因检测过程中发现了GNAS基因，同时在染色体层面发现1p和22q部分缺失，以及17q和19号染色体部分扩增等，最终制定放疗+替莫唑胺化疗+抗VEGF靶向治疗，使残留病灶较前缩小。 洪伟平医生表示，术后残留脑膜瘤行辅助放疗，可以降低复发率；基于分子诊断的精准治疗将会给脑膜瘤患者带来更多获益；舒尼替尼等抗血管抑制剂对脑膜瘤有一定疗效。 在本病例讨论环节上，医院王国良教授、中医院医院阚志生教授、南方医院黄理金教授、医院病理科李智教授、医院肿瘤综合治疗中心山常国教授、广州医院钱东翔教授等分别对此进行了点评和交流。 1、病史： 某女性患者，53岁，因“脑膜瘤四次术后1年，发现肿瘤进展3周”于年8月12日入院。 洪伟平：上图为患者入院之后做的磁共振成像（MRI）检查，显示患者脑干偏左侧有异常的强化率，提示复发的肿瘤；同时在小脑天幕下方有一个强化的病灶，提示远处播散的病灶。 年5月患者出现左侧听力下降，左鼻腔异常分泌物，咽喉壁水流感，颅脑MRI：左侧海绵窦旁-左侧翼腭窝占位。手术切除，术后病理：内皮细胞脑膜瘤，WHOⅠ级。免疫组化：EMA+、CK-、Vimentin+、Ki-%。 年6月17日在北京XX医院全麻下行“眶颧联合颞下入路脑膜瘤切除术”（第一次手术），当时手术情况：术中见颞叶后见一4×3cm肿瘤，质韧较硬，向下生长在左侧中颅窝底内侧紧贴海绵窦，未侵及蛛网膜，肿瘤与侧裂及大部分颞叶有较清楚的分界线，手术全切（颅内）；术后左侧听力仍下降，并出现左侧面瘫、左侧眼球固定、左侧面麻不适，恢复后出院。 年1月患者复查示肿瘤残留，在广州XX医院行鼻咽左侧壁残留肿瘤切除（第二次手术）；术后病理：过渡型脑膜瘤WHOⅠ级。镜下及免疫组化：肿瘤细胞呈短梭形或卵圆形，排列呈漩涡状。EMA（+）、Vimentin（+）。 术后症状也出现左侧面瘫、左侧眼球固定、左侧面麻不适大致同前。后自行康复锻炼，左侧面瘫逐渐好转，左眼水平方向活动恢复。每年定期复查未见肿瘤复发。 年1月患者出现头痛、头晕，伴左眼视物模糊，年2月复查颅脑MRI提示肿瘤复发（第一次复发），左侧桥小脑角区肿瘤复发，累及海绵窦。 年5月9日北京XX医院全麻下行“左侧颅底肿瘤切除术”（第三次手术）：术中见肿瘤包膜完整，呈暗红色，肿瘤累及三叉神经、动眼神经，向海绵窦区生长，予部分切除术。此次术后病理提示“过渡型脑膜瘤WHOⅠ级；局部生长活跃，WHOⅠ级”。免疫组化：EMA（+）、Vimentin（+）、GFAP（-）、PR（+）、Ki-67（5%）。 术后头痛、头晕缓解，左眼视物模糊无明显加重，左侧面瘫大致同前，建议辅助放疗，患者因个人原因拒绝，后定期复查提示肿瘤稳定； 年7月患者出现左侧眼角轻度肿胀，质软，年8月复查颅脑MRI提示肿瘤复发（第二次复发），并出现远处播散；至北京XX医院就诊，并于年9月16日全麻下行“右侧额眶颧原切口开颅颅眶沟通占位切除术”（第四次手术），肿瘤位于颞下窝、鞍旁、眶内，呈灰红色，质地软，边界清，包膜完整。 术后病理提示“过渡型脑膜瘤，部分区域肿瘤细胞生长活跃（分裂象可见，约4个/10HPF），并见小灶状坏死，WHOⅠ-Ⅱ级。”；肿瘤细胞于增生的纤维组织内穿插生长，局部见脂肪结缔组织累及，WHOⅠ-Ⅱ级；免疫组化：CD34（少数+）、S-（-）、Vimentin（+），EMA（+）、ER（-）、PR（+）、SSTR2a（+）、E-Cadherin（+）、INI-1（+）、Ki-67（5-15%）、EGFR（3+）、GFAP（-）、P53（少数+）； 术后未进一步治疗。 年7月23日患者复查颅脑MRI提示肿瘤进展（第三次复发）。为进一步诊治于年8月12日入我院。左侧听力下降、左侧面麻、右侧嘴角歪斜、左眼垂直方向活动受限大致同前。 2、下一步治疗？再次手术或者其它治疗？ 洪伟平：这时患者的下一步治疗应该怎么做？正如大家所知，脑膜瘤治疗主要是手术治疗，患者到目前为止已经接受了4次手术，而且术后均出现复发，原因可能和患者术后没有再接受积极的辅助治疗有关。患者已失去了再做手术的意愿，对手术比较排斥。除手术之外，可考虑放疗、立体定向放射外科（SRS）、药物治疗（化疗/靶向/免疫）或者继续观察？ 我们回顾患者在前3次术后病理诊断为WHOⅠ级脑膜瘤。WHOⅠ级脑膜瘤的5年复发率为3%，但是该患者年手术之后，年约三年这么快肿瘤复发，它是不是和其它脑膜瘤有什么不一样呢？能否通过分子诊断提示其潜在的恶性本质？能否提供更多可选治疗方案？ 3、分子诊断结果 3.1基因层面 该患者未检测出与脑膜瘤发生发展相关的基因变异。 洪伟平：未检测出与脑膜瘤发生发展相关的基因变异可以证明患者虽然是反复复发，但是肿瘤的恶性程度并不是特别高。 为什么会复发呢？我们送检了两份（年和年）肿瘤标本，在基因检测过程中同时发现了GNAS基因，该基因在脑膜瘤上可能比较少见。目前也没有太多关于脑膜瘤和GNAS基因的文献报道。 3.2主要驱动基因 GNAS作为一个重要的信号转导蛋白，主要功能是在G蛋白偶联受体信号转导途径中，激活腺苷酸环化酶，导致cAMP水平的升高，参与调控细胞生长和细胞分裂。 患者检出的GNAS突变为失活突变，在生长激素型垂体瘤中GNAS突变一般为激活突变，在假性甲状旁腺功能减退症1A型中一般为GNAS失活突变。 3.3染色体层面 洪伟平：在染色体层面，在这两次的病理标本中可以发现1p和22q染色体都有部分缺失。在年的标本上不仅是1p和22q染色体缺失，同时还有17q和19号染色体部分扩增，也就说明属于WHOⅡ/Ⅲ级的高级别脑膜瘤。 3.41p36缺失与脑膜瘤复发具有一定相关性 研究背景：一项涉及例脑膜瘤患者的前瞻性研究，旨在研究脑膜瘤的复发与染色体的关系。 研究结果：：在WHOⅠ级中45.2%（28/62），Ⅱ级中48.6%（17/35），Ⅲ级脑膜瘤中75%（6/8）检测到22单体。单因素和多因素Cox回归分析显示22号染色体与肿瘤复发无相关性。 ?1p36的丢失在在WHOⅠ级脑膜瘤中为27.42%（17/62），Ⅱ级中为27.1%（13/35），Ⅲ级中为87.5%（7/8）。 ?存在1p36缺失复发率为25.9%，未缺失复发率为11.5%。 ?在单变量Cox回归分析中，1p36的缺失被发现对特定脑膜瘤的复发具有高度统计学意义。 3.5分子诊断结果解析 原发灶：虽然年病理诊断为WHOⅠ级，但是分子层面检测出1p缺失，提示其可能具有一定的复发性，密切随访。 复发灶：在年的标本中，与原发灶相比复发灶呈现出更多的染色体变异（17q、19号部分扩展），提示复发灶具有更为复杂的分子遗传学改变，这往往与Ⅱ/Ⅲ级脑膜瘤相关。 4、患者疾病复发风险评估 临床复发风险因素：肿瘤直径≥6cm、肿瘤累及海绵窦区域、肿瘤细胞生长活跃（6个/10HPF）；分子复发风险因素：1p染色体缺失、22号染色体缺失。 综合来看，该患者属于高级别的脑膜瘤。 5、脑膜瘤分子特征 A型脑膜瘤仅由良性脑膜瘤组成，具有TRAF7、AKT1、KLF4、SMO突变。 B型脑膜瘤包含I和II级肿瘤，特征是chr22q/NF2丢失和SMARCB1突变。 C型脑膜瘤具有显著的染色体变异，最常见的是chr22q和chr1p的缺失，以及无复发生存期明显缩短，在此亚组中有一半以上是WHOⅠ级。 脑膜瘤分子特征分为三型，该患者属于C型脑膜瘤。 6、靶向治疗方案提示 脑膜瘤已被确立为高度血管化的肿瘤，因此抑制血管生成是一种合理的治疗思路。血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤血管生成中的中心作用已得到很好的描述，越来越多的证据表明，阻断VEGF或其受体（VEGFR）可产生显著的抗肿瘤活性。 与良性脑膜瘤相比，不典型脑膜瘤中VEGF的表达增加2倍，恶性脑膜瘤中VEGF表达增加10倍。VEGF和VEGFR在脑膜瘤中均有表达，且在肿瘤级别越高的脑膜瘤中表达越高。此外，VEGF还在脑膜瘤介导瘤周水肿中发挥作用，而瘤周水肿通常是该患者神经系统疾病的原因。 6.1舒尼替尼治疗难治性脑膜瘤 这是一项前瞻性、多中心、研究者发起的单臂Ⅱ期试验。主要队列招募了具有手术和放射性难治性、复发、WHOⅡ-Ⅲ级脑膜瘤的患者。舒尼替尼在每42天周期的第1-28天以50mg/d给药。主要终点是6个月无进展生存率（PFS6），次要终点为放射学反应率、安全性、PFS和总生存期。招募了36名具有手术和放疗难治性的高级别脑膜瘤患者（30名非典型性和6名间变性）。 中位PFS为5.2个月（95％CI：2.8-8.3个月），中位OS为24.6个月（95％CI：16.5-38.4个月）（左图）。2年期PFS为14.6％（95％CI：4.4％-29.7％）;2年OS为51.7％（95％CI：29.2％-69.9％）。 6.2靶向治疗方案提示 一项队列研究，对比奥曲肽/依维莫司与舒尼替尼用于复发性间变型或非典型脑膜瘤的疗效，结果显示中位无进展生存期（mPFS）为12.1个月vs.9.1个月，中位总生存期（mOS）为36个月vs.29.5个月，提示奥曲肽/依维莫司在难治性脑膜瘤中较好的治疗优势。 7、最终治疗方案 洪伟平：最终，我们为这位病人制定的方案是放疗+替莫唑胺化疗+抗VEGF的靶向治疗，但是患者对于新鲜的事物接受比较慢，惧怕副作用，并不同意靶向治疗，同意放疗+替莫唑胺化疗。 年8月20日开始同步放化疗，处方剂量40Gy/20f，同步替莫唑胺75mg/m2qn化疗；年9月18日针对病灶SRS推量，小脑幕下病灶8Gy，左侧桥小脑角区病灶5Gy。 年10月21日放化疗后1月，左侧桥小脑角区病变较前增大。放疗短期内反应。 年12月23日舒尼替尼联合替莫唑胺后2月，残留病灶较前缩小。 8、随访 患者近况：左侧眼球可左右活动、上下受限，左侧面瘫好转、左侧面麻不适大致同前，自行康复锻炼。 9、案例总结 脑膜瘤主要以手术为主，大部分良性脑膜瘤治疗效果良好，但因其生长位置，约有17%~50%的脑膜瘤做不到全切，仍有少数恶性脑膜瘤无法全切，难治性脑膜瘤仍面临着手术全切率低，复发率高，致残率高等问题。 术后残留脑膜瘤行辅助放疗，可预降低复发率。 抗血管抑制剂如：舒尼替尼对脑膜瘤的治疗有一定疗效。 基于分子诊断的精准治疗将会给脑膜瘤患者带来更多获益。 中医院医院阚志生教授：肿瘤的工作其实挺难做。从精准医学的角度讲，无论是良性肿瘤还是恶性肿瘤的诊断，分子诊断和组织学诊断结合会有更好的前景；具体到脑膜瘤，最大的好处是从临床或科研角度，我们遇到了过去不能知道或没办法解释的一些问题，现在换个角度可能会发现过去困惑的问题和答案是什么，甚至给下一步指引了方向。如果能做到这些，患者获益会更多，我们医生能做的事情也更多。 其实脑膜瘤和其它恶性肿瘤不一样，脑膜瘤大部分还是良性的肿瘤，肿瘤复发的关键在于第一次手术能不能把肿瘤切干净。 从我们临床医生来讲，还是尽自己最大的努力把患者的手术做干净，但是也不能完全依靠一把钥匙开另外的锁，我们得找另外的钥匙：病理医生或者从分子诊断的角度给我们找依据和方法。 请教李智教授，我们临床经常发现一些很小的脑膜瘤，可做可不做手术，现在有什么办法，比方说通过密集核磁检查，或者分子诊断做分型，预测这些小脑膜瘤的未来发展路径和趋势，给临床医生和患者一些依据呢？ 医院病理科李智教授：我们判断脑膜瘤的预后主要是靠组织学，需要手术取一定大小的病变组织。如果不手术取组织的话，现在有一个方法是做脑脊液检测，但脑脊液是细胞学，那是没有办法看到刚才我们说的那些基因，所以在目前来讲，您的想法是超前的，但是我们目前做不到。 医院周德祥教授：脑膜瘤治疗可以说简单也不简单，有时像割韭菜一样，手术切除不尽，肿瘤不停得复发。现在有分子诊断给我们提供一些好的办法，包括原来诊断有可能的误诊，如洪医生所述，病例开始是Ⅰ级，后来经过染色体检查归入高级别的脑膜瘤。高级别脑膜瘤像神经纤维瘤病一样，如果没有后续好的药物治疗，效果还是不好，但是后续好的药物治疗要走的路还非常远。 广州医院钱东翔教授：针对这种难治性的脑膜瘤治疗，从中医角度上，把肿瘤治疗看成一个整体，恶性肿瘤是全身肿瘤病的局部表现，如果仅单纯的外科手术或者是局部性的治疗，离治疗目标可能还确实有点远。 像这种肿瘤的治疗，还是多学科协作（MDT）模式比较有效。在病理的指导下，分子病理能够给我们展现出更多在微观的角度上，对于一个肿瘤的整体认识还是有前瞻性的研究方向。 南方医院黄理金教授：脑膜瘤的分子诊断已经有很多准确的信息可指导预后，但是现在分子诊断还是大包围的模式，希医院做小panel（目标区域测序）的初筛套餐，然后在这个基础上，当出现某些指标时需要进行下一步的包围筛查，其实如果我们把这个事情做得更加的精确后，也会更有利于分子诊断的发展。 医院病理科李智教授：目前在院内开展的都是4~6项这些小项目，在院外第三方检测的大概都是几十个或者上百个，比如说胶质瘤，现在就基本的6项；而脑膜瘤目前还没有一个好的规范。我们目前看到的这些全部都是文献上进行探索的，没有一个明确能够入院的4个或者6个小panel基因进行检测，医院里检测的先决条件为试剂是国家注册认证才行，否则只能在第三方检测，医院检测，这也是伦理问题。 医院肿瘤综合治疗中心山常国：我和洪医生是放疗科医生，确切说是神经肿瘤放疗医生。我们放疗科医生是中国辅助治疗里很小的一个分支。医院至少有1千例以上的各种脑膜瘤，但是之前没有任何一个人敢接脑膜瘤随访这个工作，随访时间很长，工作很艰苦，只能我们科整个团队挑起来这个重任。 脑膜瘤Simpson分级是为数不多，外科医生肉眼全切里还分一二三级的。我觉得，三级的脑膜瘤没有争议，肯定是恶性的，然后做所有的辅助治疗；脑膜瘤二级的治疗以前也有争议，今天李智教授明确表达建议做放疗的；然后一级的脑膜瘤治疗有疑问，请问建议立即做辅助治疗，还是等肿瘤生长到一定程度或发现复发再做手术，或者尽快做手术呢？因为在我们随访这些患者时发现这类患者术后外科医生说肿瘤全切了，但经过3年5年之后，肿瘤在原来的位置还在一点点在长。 我们放疗科医生在实际实战工作中发现的非常好的一种脑膜瘤是颅底的海绵窦的，我们发现这种病人即使没有做手术，无论是颅底的脑膜瘤还是海绵窦的血管瘤，我们的放疗效果都非常好。 医院王国良教授：作为神经外科医生来讲，做到尽全切除很难，当然尽切除范围、程度等受多种因素影响；至于说一级的脑膜瘤治疗，我个人观点尽早手术尽早放疗。 洪伟平，硕士研究生，医院肿瘤综合治疗中心科秘书，从事神经肿瘤临床工作10余年，在危重脑及脑膜转移瘤、急危重症难治性神经肿瘤、鼻咽癌等疾病的综合治疗有较丰富的临床经验。现为广东省医师协会放射治疗分会青年委员、广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会儿童脑瘤学组成员、广东省胸部疾病学会肺癌多学科治疗专业委员会委员、广东省基层医药学会神经外科专业委员会委员、广东省基层医药学会放射肿瘤专业委员会委员、广州抗癌协会分子靶向治疗专业委员会委员等、广东省医学教育协会肺肿瘤中西医康复治疗专业委员会委员等。 医院肿瘤综合治疗中心 知行合一 血液等样本未筛查出致病基因突变的1型神经纤维瘤病患者如何鉴别诊断 知行合一 既有H3G34突变又以癫痫起病的脑胶质瘤需要更新哪些诊疗观念-医院游赣王磊 知行合一 有FGFR1突变并自发出血的下丘脑病变究竟是毛粘星还是低级别胶质瘤 知行合一专栏
