今年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）大会上，百济神州的一项替雷利珠单抗联合紫杉类含铂双药化疗一线治疗鳞状NSCLC的RATIONALE研究公布了数据，结果显示PFS显著延长，成为目前首个成功的、目前样本量最大的、针对中国人群一线治疗晚期肺鳞癌的大型III期注册临床研究，为我国晚期肺鳞癌治疗开拓了更多治疗选择。本期将分享一例替雷利珠单抗一线治疗晚期鳞状NSCLC患者的病例。 王鑫 医院主治医师 主要研究方向肺癌分子靶向治疗，长期从事肿瘤内科临床工作，擅长化疗、靶向、免疫等治疗，擅长肿瘤穿刺活检及输液港植入。以Sub-I身份参与国际临床研究1项，国内临床研究5项，发表论文4篇，参编著作2部，主持CSCO课题1项。 一般资料：患者女性，67岁。 主诉：咯血3月，确诊肺鳞癌2月。 既往史：甲状腺功能减退症8月余；右眼白内障术后1年余；否认其他慢性病史。 个人史：吸烟40年，平均30支/日，已戒8月余。 查体：生命体征平稳，神情，右上肺呼吸音低，未及明显干湿啰音，心律齐，未及明显病理性杂音，腹软，无压痛，反跳痛。 KPS评分：90分。 纤维支气管镜检：右上叶完全闭塞，（右上叶开口粘膜活检）非小细胞肺癌，CK、CK5/6、P63和P40阳性，CK7、NapsinA、TTF-1、CgA、Syn和CEA阴性，Ki-67index约70%，考虑鳞癌（右肺）鳞状细胞癌。 胸部CT：右侧肺门增大，纵隔淋巴结增大。 PET-CT：1.右上肺门区软组织密度肿块，代谢异常增高，考虑恶性病变；2.右颈部及胸部多发增大淋巴结，代谢异常增高，考虑为转移；3.右肺上叶软组织密度小结节，代谢异常增高，考虑转移可能性大，多中心恶性病变不除外。 诊断：1.右肺鳞癌，右肺、纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结转移，cT4N3M0，ⅢB期，KPS90分；2.甲状腺功能减退症；3.右眼白内障术后。 图1：年4月25日，替雷利珠单抗治疗前胸部CT 第一阶段：化疗+免疫治疗 经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年5月10日起予以第一阶段化疗+免疫治疗方案：“紫杉醇mg+卡铂mg+替雷利珠单抗mg，q3w，ivgtt”，共4周期。 （1）联合治疗2周期： 疗效评价：PR（39%）。 图2：年6月15日，联合治疗2周期后胸部CT （2）联合治疗4周期： 疗效评价：PR（37.4%）。 图3：年7月19日，联合治疗4周期后胸部CT （3）联合治疗5周期： 年7月29日，患者胸部CT报告：两肺新见多发斑片、磨玻璃密度小结节影，首先考虑感染性病变，经临床综合考虑为免疫相关性肺炎，暂时中断替雷利珠单抗治疗，予以“甲强龙20mg，bid，iv”，共用药5天。 图4：年7月29日，免疫相关性肺炎胸部CT 年8月22日（免疫相关肺炎3周后），患者复查胸部CT报告：两肺多发斑片、磨玻璃密度及小结节较前明显减少、局限、浅淡。 图5：年8月22日，免疫相关性肺炎3周后胸部CT 第二阶段：免疫单药维持治疗 患者经规律治疗后，于年8月22日复查提示免疫相关性肺炎已明显好转，考虑恢复患者免疫治疗，给予“替雷利珠单抗mgq3w，ivgtt”单药维持治疗。 （1）单药维持治疗1周期（共6周期）： 疗效评价：PR（55.7%），免疫相关性肺炎较前进一步好转。 图6：年9月12日，单药维持治疗1周期（共6周期）后胸部CT 图7：年9月21日，免疫相关性肺炎影像学变化 （2）单药维持治疗3周期（共8周期）： 疗效评价：PR（60.3%），免疫相关性肺炎已完全恢复。 图8：年10月24日，单药维持治疗3周期（共8周期）后胸部CT （3）单药维持治5周期（共10周期）： 疗效评价：PR（62%）。 图9：年12月23日，单药维持治疗5周期（共10周期）后胸部CT （4）单药维持治7周期（共12周期）： 疗效评价：PR（59%）。 图10：年2月29日，单药维持治疗7周期（共12周期）后胸部CT 本例患者以“咯血3月，确诊肺鳞癌2月”来诊，于我科完善相关检查后确诊为“右肺鳞癌，cT4N3M0，IIIB期，KPS90分，右肺、纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结转移”，经患者充分知情同意后，第一阶段予以化疗+免疫治疗，第二阶段予以免疫单药维持治疗。 患者第一阶段经替雷利珠单抗联合紫杉醇及卡铂治疗2个周期后，咯血症状好转，右肺上叶靶病灶肿瘤直径较基线期缩小39%，右肺、纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结转移灶均较前缩小，疗效评价达到PR，治疗过程中出现的不良反应主要为I°～IV°中性粒细胞下降、I°～III°贫血、I°~II°血小板下降、II°脱发、I°神经毒性等，考虑与化疗药物相关性较大，均在可控范围内。 患者第二阶段进行替雷利珠单抗单药维持治疗6周期后，右肺上叶靶病灶肿瘤直径较基线期缩小55.7%，右肺、纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结转移灶均较前明显缩小，总体疗效评价始终稳定在PR，患者总体而言获得了较为持久的免疫应答，治疗过程中出现的不良反应为I°贫血和I°免疫相关性肺炎，均在可控范围内，患者可以耐受。截至发稿时，患者仍在免疫单药维持治疗中，右肺上叶靶病灶缩小近60%，总体疗效评价仍为PR，PFS已超过22.6个月（97周）。 钟殿胜教授 医院肿瘤内科主任、博士生导师 中华医学会肿瘤分会委员 中华医学会呼吸分会肺癌学组委员 中国抗癌协会天津化疗专业委员会副主任委员 中国抗癌协会天津靶向专业委员会肺癌学组组长 中国医师协会天津精准医疗专委会副主任委员 担任“中国肺癌杂志”、“天津医药”和“国际肿瘤杂志”、“国际呼吸杂志”等杂志的编委 先后在“CancerResearch”等杂志上发表了50余篇英文论文，共计发表论文90余篇 主持国家自然科学基金研究四项和天津市自然科学基金资助二项，参与国家和天津市重大攻关课题6项 肿瘤的治疗已经进入精准治疗时代，对于驱动基因阳性的肺腺癌，靶向治疗取得了非常大的成果，但肺鳞癌一直没有找到明确的驱动基因，治疗仍然停滞于化疗时代，有效率较低，生存时间较短。因此，针对肿瘤微环境的免疫治疗对肺鳞癌患者的生存改善无疑令人振奋。 一项单臂II期临床研究（CheckMate-）研究提示[1]，PD-1单抗对晚期复发肺鳞癌患者有一定疗效。在此之后，CheckMate-研究证实[2]，在肺鳞癌的二线治疗中，纳武利单抗组的OS较多西他赛组明显延长（9.2vs6.0个月，P0.）。在KEYNOTE-的研究中[3]，帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达≥50%的非小细胞肺癌患者疗效较好，且可明显改善鳞癌亚组患者的PFS（HR=0.35，95%CI0.17~0.71），此后的KEYNOTE-研究[4]纳入所有一线所有NSCLC人群，且无论PD-L1表达，是针对晚期一线肺鳞癌免疫联合治疗第一个成功的探索。但KEYNOTE-研究入组的中国患者例数较少，其中帕博利珠单抗+化疗组的患者仅有65例，是否更适用于中国患者仍有存疑。 基于此，RATIONALE研究专为中国人群设计，成为首个成功的、目前样本量最大的、针对中国人群一线治疗晚期肺鳞癌的大型III期注册临床研究，并在今年ASCO上公布了其最新研究数据。结果显示[5]，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案，中位随访8.6个月，疾病进展风险分别降低48%和52%，均优于KEYNOTE-研究[注1]中44%的降低比例。对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（7.6个月vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（74.8%/72.5%vs49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.6/8.2个月vs4.2个月）。此外，PD-L1表达在1%TC、1～49%TC和50%TC时，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂组均显示出比传统化疗组更久的PFS，整体趋势与总体PFS相同。总体而言，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂的疗效优异，没有新的不良反应报道被证明与加用替雷利珠单抗有关，安全性良好，患者可以耐受。 传统的PD-1抗体能够与巨噬细胞表面的FcγR结合，从而介导抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬（ADCP）效应，导致T细胞消耗，不能有效杀伤肿瘤细胞。因此，替雷利珠单抗通过基因工程对改Fc段进行了特殊改造，使其不具备FcγR结合能力，避免了ADCP效应导致的T细胞消耗，从而增强了药物的抗肿瘤活性[6,7]。此外，PD-1抗体Fab段与PD-1的结合面大小也决定了药物的亲和力大小。研究证实，替雷利珠单抗与PD-1/PL-L1的结合表面重叠比例高达82%，有别于同类药物的特有结合表位（44%-66%）[8]，使得替雷利珠单抗的亲和力更高、脱靶效应几率更低，进一步增强了药物的抗肿瘤效应。 本例患者经过2周期替雷利珠单抗联合紫杉醇及卡铂治疗后，咯血症状好转，右肺上叶靶病灶肿瘤直径较基线期缩小39%，右肺、纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结转移灶均较前缩小，疗效评价达到PR。虽然患者在联合用药第5个周期时，复查胸部CT提示免疫相关性肺炎，暂时中断了替雷利珠单抗治疗，但患者经对症治疗3周后，复查胸部CT提示免疫相关性肺炎已明显好转，考虑继续给予替雷利珠单抗单药维持治疗，用药至3周期（总共8周期）后，免疫相关性肺炎已完全康复。 患者第二阶段进行替雷利珠单抗单药维持治疗，右肺上叶靶病灶肿瘤直径持续缩小，右肺、纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结转移灶均较前明显缩小，总体疗效评价始终稳定在PR，患者总体而言获得了较为持久的免疫应答，治疗过程中出现的不良反应均在可控范围内，患者可以耐受。截至发稿时，患者仍在免疫单药维持治疗中，右肺上叶靶病灶缩小近60%，总体疗效评价仍为PR，PFS已接近2年（22.6个月，97周）。免疫检查点抑制剂的治疗已成为晚期NSCLC患者除外手术、化疗、放疗和靶向治疗之外的又一重要选择。无论是鳞癌还是非鳞癌患者，一线或二线治疗，都应考虑到免疫治疗可能带来的获益。 参考文献 [1]RizviNA,MazieresJ,PlanchardD,etal.Activityandsafetyofnivolumab,ananti-PD-1immunecheckpointinhibitor,forpatientswithadvanced,refractorysquamousnon-small-celllungcancer(CheckMate):aphase2,single-armtrial[J].LancetOncol,,16(3):-. [2]BrahmerJ,ReckampKL,BaasP,etal.Nivolumabversusdocetaxelinadvancedaquamous-cellnon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,,(2):-. [3]SongY,YangW.Medicaltreatmentofadvancednon-smallcelllungcancer:progressin[J].MedJChinPLA,,40(3):10-15. [4]Paz-AresL,etal.PembrolizumabplusChemotherapyforSquamousNon-Small-CellLungCancer[J].NEnglJMed,,(21):-. [5]JieWang,etal.ASCO,Abstract. [6]DahanR,etal.FcγRsModulatetheAnti-tumorActivityofAntibodiesTargetingthePD-1/PD-L1Axis.CancerCell.;28(3):-95. [7]ZhangT,etal.Thebindingofananti-PD-1antibodytoFcγRΙhasaprofoundimpactonitsbiologicalfunctions.CancerImmunolImmunother.;67(7):-. [8]AACRAbstract;Dataonfile. [注1]KEYNOTE-研究：中位随访7.8个月，帕博利珠单抗联合化疗组疾病进展风险降低44%。
