论坛简介 主讲人：汪凤梅 浙江医院 药剂科副主任药师 嘉宾： 儿科药师梅贰康 杭州逸曜药学知识研究官俞佳 1、妊娠期亚临床甲减治疗的获益性与切入点探讨 妊娠期甲减对胎儿智力及妊娠结局的不良影响及替代治疗的获益性得到一致认可，然而，妊娠女性亚临床甲状腺功能减退症（SCH）的管理及恰当的治疗目标尚缺乏证据，对于治疗的获益性、及治疗的切入点（什么时候开始治疗）尚存争议，今天和大家一起探讨。 （1）亚临床甲状腺功能减退需要治疗吗？看几篇文献 ETA孕妇和儿童亚临床甲减的管理指南，SCH和单纯性低T4血症均与不良妊娠结局相关和儿童神经智力障碍有关。但没有证据表明母体甲状腺素治疗可以改善这一结果。 亚临床甲状腺功能减退与母亲和胎儿的多个不良结果,包括流产、先兆子痫、妊娠高血压、妊娠糖尿病,早产,子代智商降低有关。目前两个前瞻性研究已经评估L-T4治疗孕妇亚临床甲状腺功能减退的影响,结果是喜忧参半—获益不确定。 TSH2.5:抗体阳性和阴性组早产率有显著差异;抗体阳性的孕妇L-T4干预和没有干预无显著差异。 最新的一项评估亚临床甲状腺功能减退的孕妇中甲状腺激素治疗的有效性和安全性回顾性队列研究.美国大型数据库,时间.1.1—.12.31。 未治疗的高敏促甲状腺激素（TSH）浓度在2.5-10mIU/L的名SCH孕妇参与研究，名TSH平均基线4.8（SD1.7）mIU/L的患者给予治疗，名TSH平均基线为3.3（SD0.9）mIU/未治疗（P0.01）。治疗组的流产率(n=89;10.6%)显著低于未治疗组(n=;13.5%)(P0.01)；但治疗组早产，妊娠糖尿病和先兆子痫发生率略高;其他妊娠相关不良结局在两组之间相似。 结论：甲状腺激素治疗可以降低SCH患者的妊娠风险，特别是治疗前TSH浓度为4.1-10mIU/L的患者。然而，需要进一步研究评估对于SCH患者甲状腺激素治疗的安全性。 从以上文献可以看出妊娠亚临床甲减（尤其是抗体阳性）与不良结局有关，但治疗的获益性有争议，大多数文献支持治疗获益。目前缺乏治疗有害证据，有争议仍然建议治疗。欧洲、美国、中国指南都建议对妊娠期SCH要治疗。 治疗药物左甲状腺素钠，商品名：优甲乐，FDA分级:A类,安全级别高，到目前为止，没有报道表明本品会对胎儿产生危害。但不宜和甲亢药物合用，会增加甲亢药物剂量，影响胎儿甲状腺功能。哺乳期用药级别L1，即使高剂量，分沁到乳汁中的量也不足以导致婴儿发生甲状腺功能亢进或TSH分泌被抑制。 （2）什么时候开始治疗？ 首先看一下亚临床甲减判断：血清甲状腺激素正常，仅TSH高于妊娠特异性参考值上限。高于“妊娠特异性参考值”，治疗的切入点。不同国家妊娠特异性上限标准不一。 国内外妊娠期特异性参考值 美国ATA() TSH(mIU/L） T1 T2 T3 0.1-2.5 0.2-3.0 0.3-3.0 欧洲ETA() 2.5 3.0 3.0 中国() DPC 0.13-3.93 0.26-3.50 0.42-3.85 Abbott 0.03-3.60 0.27-3.80 0.28-5.07 Roche 0.05-5.17 0.39-5.22 0.6-6.84 Bayer 0.03-4.51 0.05-4.50 0.47-4.54 在年默克中国论坛上，中国医院滕卫平教授指出：我国妊娠期亚临床甲减的患病率日益增高，已经达到30%，远高于国际权威指南提出的2-4%的患病率，这样势必造成过度治疗。妊娠期亚临床甲减患病率异常增高的主要原因是血清TSH上限降低。美国甲状腺学会（ATA）提出的TSH2.5mIU/L标准不适用于我国妊娠妇女的亚临床甲减的诊断。 考虑到种族差异，推荐妊娠TSH正常值应立足本地情况而非通用的2.5mU/L的阈值。 美国生殖医学会（ASRM）不孕妇女亚临床甲减指南：TSH4.0mIU/L，作为妊娠亚临床甲减的阈值。提出TSH4.0mIU/L,给予治疗。2.5mIU/LTSH4.0mIU/L,看抗体，抗体阳性，给予治疗；抗体阴性，观察，TSH上升给予治疗。 美国年内分泌协会会议，也讨论了在即将到来的美国甲状腺协会指南中将TSH临界值限制增加到4.0mIU/L。 中国妊娠和产后甲状腺疾病的诊断和治疗指南建议：超出妊娠特异性参考值上限的亚临床甲减，无论抗体是否阳性，都予以L-T4治疗。 最新ATA指南：治疗时机的把握； 1.如孕妇检验TSH＞2.5mIU/L，需要进一步评估TPOAb再行下一步治疗方案。 2.对亚临床甲减的孕妇诊疗建议也更多地考虑TPOAb抗体情况： （1）TPOAb阳性且TSH高于该地区孕期TSH特异性控制范围或TPOAb阴性但TSH＞10mIU/L的孕妇推荐起始L-T4替代治疗； （2）TPOAb抗体阳性，TSH＞2.5mIU/L但低于当地孕期特异性TSH正常上限的孕妇和TPOAb抗体阴性、TSH大于当地孕期特异性TSH正常上限但＜10mIU/L的孕妇可考虑L-T4治疗； （3）抗体阴性且TSH在当地孕期特异性TSH正常范围内的孕妇不建议起始L-T4治疗。 3.孤立低T4血症孕妇不需要常规L-T4治疗。 2、妊娠期抗甲状腺药物甲巯咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）安全性评价 PTU和MMI两种药物美国FDA对其分类均为D类药物，它们都能通过胎盘，都可以影响胎儿，但它们通过胎盘的量多少有别，PTU蛋白结合率，胎盘通过率低于MMI，且PTU半衰期为1-2h，相对MMI半衰期3-8h要短，透过胎盘量和乳汁中含量较少。 两种药物的甲亢缓解率相似，长期以来，MMI及PTU孰优孰劣一直存在争论，近年来许多文献报道指出，PTU在治疗过程中可能引起肝炎或肝中毒，造成肝细胞损害，严重者可出现暴发性肝坏死，甚至导致患者死亡，暴发性肝病病死率约为25%-50%。尚没有MMI诱发致命性肝衰竭的报道。MMI不良反应主要是胆汁淤积性黄疸、及粒细胞缺乏。 致畸性方面，传统上，MMI被认为比PTU具有更明确的致畸性证据。MMI致胎儿发育畸形主要是皮肤发育不全、食管-鼻后孔闭锁、气管食管瘘及面部畸形等，导致术语“甲硫咪唑胚胎病”。一般认为PTU是不致畸的。美国ATA和ENDO指南及中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》建议:在妊娠前3个月推荐服用PTU治疗甲亢，如果服用MMI，一旦证实妊娠，需在妊娠前3个月换成PTU，3个月以后再考虑换成MMI。 然而最近的大型对照研究表明，PTU的风险也不可忽略。 丹麦随访到两岁的大型研究表面：MMI和PTU都与出生缺陷相关，但畸形谱不同。未暴露儿童缺陷发生率5.7%。PTU暴露的儿童缺陷发生率8.0%，主要在面部和颈部有畸形。MMI/CMZ（卡比马唑，CMZ，是甲巯咪唑的前药）暴露的儿童缺陷发生率9.1%，常见鼻后孔闭锁，食管闭锁，脐疝，脐肠系膜管异常和发育不全。母亲孕早期MMI/CMZ向PTU转换的儿童缺陷发生率10.1%，主要与泌尿系统畸形相关。需要更多的研究来证实妊娠早期从MMI到PTU转变治疗的获益性。 3、妊娠抑郁可以服什么药？ 从优生的考虑，抑郁障碍患者在孕前、孕期和哺乳期均应停药，以避免药物对精子、卵子、胎儿和新生儿发育带来不利影响。但事实上，有不少抑郁障碍患者不宜停药，或者在他们停药之后抑郁障碍复发或原有症状加重，又必须再恢复药物治疗，因此常带来许多矛盾。 中国抑郁障碍防治指南指出：怎样权衡利弊作出决策，可遵循以下几个原则： （1）尽量避免药物对胎儿的作用，怀孕的头3个月尽量不用药，如果必须用药，要注意选用对胎儿毒副作用最小的药物。 对于轻中度抑郁，首选心里治疗；严重抑郁必须治疗，可选用一些对孕妇较为安全的药物，如三环类抗抑郁药（TCAs）或选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）药物。尽可能单药，避免联合用药。 因锂盐可能导致胎儿畸形，尤其是心脏畸形，应尽量避免在孕期使用。 （2）坚持以孕妇的安全为前提。如果患者在孕期抑郁症状明显恶化(可能由于停药或妊娠反应所致)，并明显危害孕妇的心身健康，甚至出现自杀的危险，那么无论处于孕期的哪个阶段，都应及时恢复系统的治疗。 （3）药物的选择和用量要兼顾母亲胎儿的安全。不仅考虑对胎儿的致畸性还要考虑母亲的安全。心脏毒性及肝毒性较大的药物慎用或不用。 一般来说孕期不轻易更换药物，更换药物需要一段时间（1-2周）的时间来调节，在这个期间容易导致抑郁复发。当然最后的决策需要患者参与，药物选择应当是临床医生和知情患者之间基于仔细的风险-益处评估的共同决定。 具体来说： （1）三环类抗抑郁药TCAs：丙咪嗪，氯米帕明，阿米替林，去甲替林。这类药物比较老，使用时间久（-开始使用），研究数据较多，此类药物较为安全，似乎没有致畸性，不升高新生儿毒性。不增加行为后遗症风险。但中枢神经（抗胆碱能）和心脏毒性大，目前很少用。 （2）选择性5-HT再摄取抑制剂SSRIs（-开始使用）：舍曲林，西酞普兰，氟西汀，帕罗西汀。 在美国，8%-10%的妊娠期妇女服用抗抑郁药治疗，其中SSRIs是最常用的抗抑郁药。 ▲帕罗西汀：避免使用。年，由于两个流行病学研究显示帕罗西汀有增高胎儿心脏畸形的风险，FDA对妊娠期早期应用帕罗西汀提出了警告，并将其划入妊娠期用药风险等级D级（有临床证据显示致畸风险）。 美国妇产科学会：准备妊娠或妊娠妇女避免用帕罗西汀，如妊娠早期服药，孕4-4.5个月做胎儿超声心动图检查，致畸可能机制5-HT收缩子宫血管/子宫肌肉，胎盘供血不足，引起胎儿心脏发育畸形，SSRIs中帕罗西汀增加5-HT能最强。 ▲舍曲林和西酞普兰不升高畸形，不增加宫内死亡，不增加主要出生缺陷的风险。文献报道例妊娠妇女服舍曲林，婴儿无明显畸形。瑞典登记了例服西酞普兰的妊娠妇女，发现新生儿无明显畸形。 ▲氟西汀：可以谨慎使用。前瞻性研究：评价了多例服氟西汀的妊娠妇女，发现不增加胎儿畸形率。动物试验表明氟西汀不会导致严重的先天畸形。其他研究：暴露氟西汀与3种轻度异常相关联 CurrPsychiatryRep.Mar;18(3):32.DepressionDuringPregnancyandPostpartum.BeckerM1,WeinbergerT2,ChandyA3,SchmuklerS3. 年来自美国ThomasJefferson医院的研究者讨论了妊娠及产后期抑郁的危害，治疗决策，以及当前抗抑郁药在妊娠及哺乳期的安全性资料，认为总体而言，除帕罗西汀外，其他SSRIs是比较安全的，均不导致先天性心脏缺陷风险的显著升高；即使有研究显示，SSRIs与脐膨出、无脑畸形、颅缝早闭及心脏畸形风险的升高相关，其绝对风险也很小。 ▲SNRIs：心脏畸形风险并不升高，转归与SSRIs类似，包括呼吸问题、早产及产后适应综合征（PNAS）等。 ▲曲唑酮：证据不多。曲唑酮的人类资料有限，动物资料提示低风险。已发表研究显示，相比于基线水平，曲唑酮和萘法唑酮并不升高重大畸形风险。 ▲米氮平（NaSSA）：未发现与先天性畸形相关。研究显示其转归与SSRIs类似，包括早产。 4、女性放置节育环后阴道流血，应该如何用药？ 目前常用的节育环主要两种，一种是金属环，一种是左炔诺孕酮宫内节育器，也就是曼月乐环。因为环对子宫是一个异物，加上放环时对内膜的损伤，子宫收缩，放环初期都有可能导致阴道出血，表现为不规则出血、月经后出现的点滴状出血、经期延长等。 少数女性放置金属环后经血量增加，经期延长，一般7-10天停止。曼月乐环会使月经量减少，经期缩短，前3-6个月出现点滴状出血，不规则出血，后面会逐渐好转。 针对出血用药：抗感染和止血，抗感染口服多西环素或头孢一代、二代为主，三天量为宜。止血药一般是中药联合氨甲环酸片。如茜芷片，止血宝颗粒，葆宫止血颗粒，宫血宁等，联合氨甲环酸片（妥塞敏），通常用药3-5天。因子宫腺肌症放置曼月乐环的患者，出血不止，会服用达英-35，或优思明3-6个月，医生开具药物之前会考虑患者年龄及其他因素，评估是否有血栓风险。 5、人工流产术一般给于哪些药？预防给药口服的还是静脉的？术前服用米非司酮，米索前列醇片再人流术，合理吗？ 关于人工流产预防用药，我国抗菌药物临床应用指南指出：可能的污染菌为革兰阴性杆菌，肠球菌属，链球菌，厌氧菌（脆弱拟杆菌）。推荐抗菌药物：第一、二代头孢菌素±甲硝唑，或多西环素。美国SFP人流后预防感染指南认为抗感染优选多西环素，手术前不超过12h给药。预防感染用药时间最多三天。 米索前列醇是一种前列腺素的衍生物，可刺激子宫收缩，宫口开放，促进孕产物的排出。还可软化子宫肌纤维组织，降解胶原。门诊人流一般手术当日口服米索前列醇2片，利于软化宫颈，减少患者痛苦，缩短手术时间。 米非司酮是一种新型的抗孕激素，可通过结合孕激素受体，使子宫蜕膜发生退行性变，继而使胚囊与蜕膜分离，HCG分泌下降。同时，米非司酮阻断了起绒毛供血不足，胚胎发育停止。而且，米非司酮可进一步降低蜕膜中ER(雌激素受体)、PR(孕激素受体)水平，促进排胎。 住院人工流产术前一天给予米非司酮，当日早晨口服米索前列醇，可以软化宫颈，,减少对患者宫颈造成的损伤，利于胚胎脱落干净，减少残留。缩短手术时间，提高手术安全性。 6、妊娠合并癫痫患者抗癫痫药物选择问题及服用剂量与其他成人患者需注意哪些？随着妊娠月份的增加患者体重里生理变化，药物剂量是否需要随之调整呢，如何调整？ 抗癫痫药物（AEDs）被用于控制癫痫发作及一些精神障碍和疼痛综合征。目前临床所使用的AEDs几乎都能透过胎盘屏障。目前总体认为丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等致畸率较高；非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、噻加宾、奥卡西平、左乙拉西坦等，致畸率对较低，但尚缺乏大规模的临床研究证据支持。 目前比较明确的是，托吡酯在孕早期的单药治疗可引起肢端骨骼异常、先天性心脏病、唇腭裂等畸形。 ．妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识：正常人群的致畸率是2-3%，而接受AEDs治疗的女性生育孩子的畸形率是6%。妊娠期服用单药治疗的致畸概率在3％左右(正常人群约2％)，而多药联合治疗致畸率可高达17％，故妊娠期间应尽可能避免多药联合治疗。 如需换药，应当保证在妊娠前达到有效的血药浓度。妊娠期间尽量避免换药。值得注意的是，丙戊酸单药或联合用药时，尤其当药物总剂量mg/d时，胎儿罹患神经管缺损、脊柱裂、泌尿生殖系统先天畸形的概率相对较高。因此，对于服用该类AEDs的患者，即便其适用于患者的发作类型，也应建议由临床医生重新评估并选用其他药物替代后再考虑妊娠。 在妊娠前一个月和早期妊娠阶段，口服5mg／d大剂量叶酸，可在一定程度上降低胎儿发生先天畸形的风险。 因此建议：(1)所有AEDs调整最好在受孕前完成；(2)尽量在癫痫发作控制稳定后开始备孕，尤其是对于全身强直阵一挛性发作患者；(3)尽可能避免使用丙戊酸、扑痢酮、苯巴比妥等；(4)尽量将AEDs调整至单药治疗的最低有效剂量。 PageB.Pennell.UseofAntiepilepticDrugsDuringPregnancy:EvolvingConcepts..癫痫与妊娠注册机构的大量数据进行统计整理 AEDs 出生缺陷率% 丙戊酸 4.7-10 苯巴比妥 5.5-7.4 托吡酯 4.2-7.7 苯妥英钠 2.9-6.7 卡马西平 2.6-5.6 拉莫三嗪 2-3.4 奥卡西平 1.8-3.3 左乙拉西坦 0-2.4 妊娠期AEDs剂量调整：妊娠月份增加，体液增加，建议每2个月行一次血药浓度检测，避免出现AEDs中毒或剂量不足。减少孕期癫痫发作和对胎儿的影响，避免剂量不足导致病情复发，又以达到用最小的治疗剂量控制癫痫发作同时又降低致畸风险。 妊娠期产检、筛查及时跟进，妊娠15至20周进行母血甲胎蛋白的产前检查，在妊娠第16至18周进行超声波检查以检查胎儿是否有心脏、颅面骨及神经管缺陷。 可诱发癫痫药物：喹诺酮类、碳青霉烯类、糖皮质激素类、硝基咪唑类、含咖啡因、异丙嗪成分的感冒药等尽量避免或谨慎使用。 7、年轻未绝经妇女用氯喹那多普罗雌烯阴道片治疗阴道炎是否合适呢？发现有医生给多例30多岁的女性患者开具了此种药品，请教老师这样是否合适呢？ 氯喹那多普罗雌烯阴道片每片含氯喹那多mg，普罗雌烯10mg。 一般不给予年青未绝经妇女，因含有雌激素，通常用于更年期、绝经期妇女阴道清洁度欠佳，白带增多，考虑雌激素缺乏引起的老年性阴道炎。因有局部的雌激素样作用，能够恢复生殖道的滋养特性，所以还要看年轻患者具体情况，是否有卵巢早衰、手术切除卵巢等情况。 8、妊高症如何选择药物 妊娠期高血压疾病诊治指南（）： 常用口服降压药物有拉贝洛尔（Ⅰ-A）、硝苯地平（Ⅰ-A）或硝苯地平缓释片（Ⅱ-B）等；如口服药物血压控制不理想，可使用静脉用药，常用有：拉贝洛尔（Ⅰ-A）、酚妥拉明（Ⅱ-3B）；孕期一般不使用利尿剂降压，以防血液浓缩、有效循环血量减少和高凝倾向（Ⅲ-B）。不推荐使用阿替洛尔和哌唑嗪（Ⅰ-D）。硫酸镁不作为降压药使用（Ⅱ-2D）。妊娠中晚期禁止使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）（Ⅱ-2E）。 9、FDA修改规则后，如何指导孕妇用药： 年5月，FDA已使用新的系统替换掉了ABCDX系统。规定1年6月30日以后注册的药物需要在今后3-5年内按现行新用药规则对说明书进行修改，同时去掉老的ABCDX字母风限分类。新规则主要由3个方面内容组成，包括“风险概述、临床考量及支持数据”，以改善医生评估具体药物利弊的能力。 老的系统分类根据是否具备研究数据，数据的来源（动物实验或临床实验）及实验结果来分类。 不足之处：分类是根据支持数据的特点来分类，药物同类风险不同，原有规则对孕妇药物暴露时间点、暴露持续时间、暴露剂量等信息不完善。 新规则：“风险概述”针对临床实验数据、动物实验数据以及药理学研究进行风险评述。 “临床考量”不仅对孕妇和胎儿的用药风险和不良反应进行阐述，还对药物暴露时间点、暴露持续时间、暴露剂量的影响进行阐述。 “支持数据”包括临床试验数据和动物试验数据。是风险概述和临床考量的基础。 新规则的实行将为孕妇患者提供更多的信息，更优质的安全保障。患者是现行新孕妇用药规则的最大受益者。 10、贝特类药物，资料一般推荐育龄女性用药期间避孕，但临床一般需要停药多久才能考虑怀孕？ 参考资料： （1）苯扎贝特说明书（昆山龙灯瑞迪制药有限公司）：预备怀孕妇女，在受孕前几个月应停止使用本品。 （2）苯扎贝特uptodate:Womenplanningpregnancyshoulddiscontinuebezafibrateseveralmonthsbeforeconceptionandwomenofchildbearingpotentialshoulduseeffectivebirthcontrolmethods. （3）非诺贝特uptodate:Otheragentsaregenerallypreferrediftreatmentforhypertriglyceridemiaduringpregnancy(Berglund,)ortreatmentoflipiddisordersinwomenofreproductiveage(NCEP,1)isrequired.UseduringpregnancyisspecificallycontraindicatedinCanadianproductlabeling;someproductsre节假日白癜风专家照常坐诊哪家医院能够治愈白癜风
